Синтез холестериновых производных анти-ВИЧ-нуклеозидов в качестве перспективных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

Актуальность

Применяемые в терапии вирусных заболеваний нуклеозидные препараты имеют существенные недостатки. Одним из подходов для их преодоления является подход биоимитации, основанный на структурной модификации данных химиотерапевтических агентов с помощью создания конъюгатов анти-ВИЧ-активных нуклеозидов с веществами липидной природы.

Поэтому актуальными задачами являются разработка методов получения липидмодифицированных нуклеозидов, исследование их свойств в модельных буферных и клеточных системах, а также зависимости свойств липонуклеозидов от их структуры.

Цель

Синтезировать холестерил-сукцинил азидотимидин в качестве липидмодифицированного анти-ВИЧ- нуклеозида.

Задачи

1. Изучить научную литературу и выбрать наиболее оптимальный метод синтеза и анализа холестериновых производных анти-ВИЧ-нуклеозидов.

2. Синтезировать холестерил-сукцинил зидовудин (CSN) и выделить полученное соединение хроматографическим методом.

3. Идентифицировать полученное холестериновое производное зидовудина (CSN) методом ядерно-магнитного резонанса.

4. Обосновать возможность использования конъюгатов анти-ВИЧ-активных нуклеозидов с веществами липидной природы на примере холестерил-сукцинил зидовудина для антиретровирусной терапии больных ВИЧ-инфекцией.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Весы электронные аналитические «OHAUS PA-64s» с точностью взвешивания до 0,001 г (Германия)
• Роторный испаритель Labtex ИР-1 ЛТ
• Магнитная мешалка (Heidolph, Германия)
• ЯМР-спектрометр Bruker DPX-300 (Германия) с рабочей частотой 300 МГц
• Лабораторный сушильный шкаф (Ulab, Китай)
• УФ-лампа 312/254 VL-15.MC
• Набор лабораторной химической посуды

Описание

Проводилась реакция этерификации по Стеглиху с получением холестерил-сукцинил- азидотимидина.

Согласно методике, найденной в источниках литературы, основными веществами для синтеза является препарат Азидотимидин, представляющий собой производное нуклеозида дезокситимидина. Это модифицированный нуклеозид, который, в отличие от природного, содержит в положении 3-штрих вместо гидроксильной группы так называемую азидную группу. Именно за счёт этой замены прекращается синтез цепи РНК вируса.

Для синтеза брался сукцинат азидотимидина – это конъюгат азидотимидина и сукцинила. Сукцинил – производное дикарбоновой янтарной кислоты, янтарный ангидрид.

Холестерин – полициклический липофильный спирт.

Контроль хода реакции производился методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Для получения чистого продукта и его выделения использовался метод колоночной хроматографии на силикагеле. Из наиболее чистых фракций были взяты образцы целевого продукта для проведения ЯМР-анализа. Подготовленные ампулы с образцами продукта в дейтерированном хлороформе отправлены оператору на ЯМР-анализ.

Результаты работы/выводы

Результаты

1. Проведён анализ методов синтеза, предложенных в научной литературе, и выбран наиболее оптимальный метод синтеза и анализа липидмодифицированного нуклеозида.

2. Синтезировано и выделено полученное соединение холестерил-сукцинил- азидотимидин хроматографическим методом.

3. Проведена идентификация полученного холестерил-сукцинил-азидотимидина методом ядерно-магнитного резонанса.

4. Обоснованы перспективы применения полученного продукта для создания модифицированных пролекарственных препаратов с выраженной анти-ВИЧ- активностью.

Выводы

1. Синтезирован холестерил-сукцинил-азидотимидин в качестве липидмодифицированного анти-ВИЧ- нуклеозида.

2. Структурная модификация коньюгатов анти-ВИЧ-активных нуклеозидов, применяемых в медицинской практике, предоставляет широкие возможности для создания новых эффективных противовирусных препаратов.

Перспективы использования результатов работы

Дальнейшее исследование свойств этих соединений может в перспективе привести к разработке новых препаратов, эффективных для терапии ВИЧ-инфекции.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Детский технопарк «Альтаир» РТУ МИРЭА

Мнение автора

«Для меня работа стала незаменимым опытом. Интерес к теме работы, желание создать что-то полезное явились сильными мотивационными факторами. В дальнейшем с удовольствием планирую продолжить работу с полученными образцами вещества»