Синтез гликопроизводного 1-аминокси-3-аминопропана как потенциального противоопухолевого препарата

Актуальность

Проблема онкологических заболеваний особенно остро стоит в современном мире, так как они являются второй причиной смертности в мире. При этом, из года в год количество случаев онкозаболеваний только увеличивается. Это говорит о том, что необходимо искать новые подходы к лечению. И одним из них может стать персонализированная медицина, которая подразумевает индивидуальный подход к пациенту и его болезни.

Цель

Получение аналога аминоксипропанамина модифицированного углеводным фрагментом.

Задачи

1. Анализ литературы в области изучения ингибиторов орнитиндекарбоксилазы.

2. Синтез Boc-защищённого аминоксипропанамина.

3. Синтез модифицированного остатком мальтозы аминоксипропанамина.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Весы электронные аналитические «Sartorius» с точностью взвешивания до 0,001 г (Германия)
• Роторный испаритель (IKA, Германия)
• дезинтегратор (Laboratory Supplies Co, США)
• Спектрометр «Bruker» DPX-300 (Германия) с рабочей частотой 300 Мгц

Описание

В работе использовали N-гидрооксинафталимид (соединение b), предварительно получив его из фталевого ангидрида (соединение a) при действии на него избытка гидроксиламина каталитических количеств триэтиламина в хлористом метилене. За ходом реакции следили с помощью метода тонкослойной хроматографии. Полученный продукт был выделен методом перекристаллизации с последующей колоночной хроматографией в системе CH₂Cl₂/iPrOH с количественным выходом.

Продукты реакции выделяли с количественными выходами при помощи колоночной хроматографии и анализировали методом ¹Н ЯМР.

Далее проводили реакцию Мицунобо и алкилирование b. Реакцию Мицунобо проводили по описанной методике при добавлении к a и 2b трифенилфосфина, диизопропил азодекорбоксилата (DIAD) в хлористом метилене при 0 °С. Через 24 часа реакционную смесь сушили на роторном испарителе при пониженном давлении и выделяли методом колоночной хроматографии в системе гексан/хлористый метилен. Продукт реакции, соединение 3 охарактеризовали методом ¹Н ЯМР. Выход реакции составил 63%.

Реакцию алкилирования b проводили при добавлении к нему 2а в хлористом метилене в хлористом метилене в присутствии каталитических количеств триэтиламина. Через 24 часа реакционную смесь сушили на роторном испарителе при пониженном давлении и выделяли методом колоночной хроматографии в системе гексан/хлористый метилен. Продукт реакции, соединение 3 охарактеризовали методом ¹Н ЯМР. Выход реакции составил 78%.

Нами был выбрана мальтоза для дальнейшей модификации АПА-Бок 4, так как она представляет собой 4-О-α-D-глюкопиранозил-D-глюкозу, то есть является симметричной. При выборе мальтозы для модификации 4 было сокращено количество возможных побочных продуктов, а именно – продуктов ди-присоединения к углеводу.

Целевым продуктом в этой реакции является продукт моноприсоединения 4 к углеводу, так как тогда в большей степени сохраняется углеводный скелет, что определяет активность углеводного фрагмента в качестве вектора, отвечающего за узнавание рецепторами, рецепторно-опосредованный эндоцитоз и, как следствие, большее накопление препарата в опухолевых клетках. Поэтому в реакции присоединения АПА к мальтозе АПА брали в недостатке по отношению к лактозе. Реакцию проводили в водном буфере (pH = 4,5, 0,1 M NH₄OAc) при добавлении каталитических количеств анилина. Реакцию проводили в течение 24 часов с помощью перемешивания при комнатной температуре. За ходом реакции следили при помощи ТСХ. Далее проводили удаление Boc-защиты, действуя трифторуксусной кислотой в хлористом метилене. Продукт 5 выделяли при помощи колоночной хроматографии с количественным выходом в системе ацетонитрил/вода и анализировали методом ¹Н ЯМР.

Результаты работы/выводы

В рамках проекта были проведены исследование литературы и практическая работа с последующим выполнением задач:

• проведён анализ литературы в области изучения ингибиторов орнитиндекарбоксилазы;
• в препаративных количествах осуществлена наработка АПА, проведено сравнение двух стратегий его получения;
• проведена модификация АПА остатком мальтозы.

Перспективы использования результатов работы

В перспективе – сравнение биологической активности АПА и производного АПА с мальтозой, а именно: изучение ингибирования ими роста опухолевых клеток, а также сравнение их селективности и накопления в опухолевых клетках.