Синтез и свойства 1,5-диметил-3,7-дизабицикло[3.3.1] нонан-9-она

Актуальность

На данный момент очень остро стоит проблема отсутствия возможности лечения такого заболевания, как вирус японского энцефалита (ЯЭ), который является одной из основных причин эпидемий в Южной и Юго-Восточной Азии. В ходе изучения производных биспидина, конъюгированных с аминокислотами, было выявлено, что они демонстрируют свойства против вируса ЯЭ за счёт гидрофобных аминокислотных остатков. Помимо этого, существуют исследования, в которых производные бисамидов биспидинов обладают противовирусной активностью против вируса SARS-CoV-2. Биспидин может стать основой (каркасом) для соединений с различной биологической активностью.

Цель

Синтез 1,5-диметил-3,7 диазабицикло[3.3.1.]нонан-9-она. Изучение его строения с помощью спектроскопических методов анализа, а также описание его физических свойств.

Задачи

1. Изучение литературы по биспидинам.
2. Разработка схемы синтеза 1,5-диметил-3,7 диазабицикло[3.3.1.]нонан-9-она.
3. Синтез 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она.
4. Синтез 1,1'-(1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диил)бисэтан-1-она.
5. Синтез 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Оборудование Курчатовской школьной лаборатории

Описание

Автор выдвигал гипотезу о том, что производные биспидина являются перспективными агентами против оболочечных одноцепочных (+)РНК-вирусов.

Был проведён литературный анализ по изучению свойств молекул 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (в дальнейшем – биспидин), была изучена его фармакологическая активность, а также разработана схема синтеза данной молекулы из доступных реагентов.

В ходе литературного обзора было выявлено, что биспидин – это органическое соединение, классифицируемое как бициклический диамин, представляющий собой комбинацию двух молекул пиперидина, имеющих 3 общих углерода (С1, С5 и С9). Биспидиновый каркас встречается в хинолизидиновых алкалоидах, таких как спартеин, цитизин и анагирин. Теоретически известны три конформации: кресло-кресло(с,с), кресло-ванна(с,b) и ванна-ванна(b,b). Кроме того, относительная ориентация возможных заместителей на биспидине может быть различной, что при характеристике его производных необходимо учитывать. Помимо этого, существуют исследования, в которых производные бисамидов биспидинов обладают противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2 (РНК-содержащий бета-коронавирус семейства Coronaviridae, открытый в конце 2019 года в Китае. Данный вирус способен вызывать у человека острое респираторное заболевание COVID-19). Бисамиды биспидина встраиваются в TEV-протеазу, ингибируя её активность.

Следующим шагом работы автора была разработка схемы синтеза молекулы биспидинона. Для этой цели был проведён ретросинтез требуемого соединения, и подобраны методики синтеза.

На первой стадии проводимой цепочки синтеза был получен 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она взаимодействием диэтилкетона и уротропина. Два этих реагента были смешаны в трёхгорлой круглодонной колбе, затем активно перемешивались в течение 6 часов. Цвет раствора менялся от бледно-жёлтого к оранжевому, а затем к тёмно-красному. После упаривания получили тёмно-красное масло, которое закристаллизовалось на воздухе в ярко-красную массу. После этого промывали гептаном и собирали гептановые фракции, которые затем дополнительно чистили над оксидом алюминия до получения бледно-жёлтого раствора. Гептан был упарен. Конечный продукт представлял собой порошок кремово-розового цвета.

Следующим шагом был раскрыт мост между азотами при помощи ацетилхлорида. Продукт, полученный на предыдущей стадии, был добавлен к раствору ацетилхлорида в бензоле, и после длительного кипячения с перемешиванием и дальнейшей промывки был получен белый порошок.

Заключительным шагом нашего эксперимента был кислотный гидролиз диамида в соляной кислоте с образованием конечного продукта.

Для подтверждения структуры были сняты ЯМР- (ядерно-магнитный резонанс) и ИК-спектры полученных соединений. Анализ спектров однозначно подтвердил структуру соединений.

Результаты работы/выводы

1. Получен и охарактеризован 1,5-диметил-3,7-дизабицикло[3.3.1] нонан-9-она.

2. В процессе получения целевого соединения были выполнены следующие задачи:

2.1. Получен 5,7-диметил-1,3-диазаадамантан-6-она.

2.2. Получен 1,1'-(1,5-диметил-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диил)бисэтан-1-она.

Перспективы использования результатов работы

В дальнейшем возможно развитие этого проекта. Перспективны исследования по созданию замещённых по азотам биспидинов в целях изучения их фармакологических свойств. Также интересна работа по созданию биспидинового каркаса новыми методами синтеза.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова

Награды/достижения

Московский городской конкурс исследовательских и проектных работ в секции «Генетика и биомедицина» – победитель;

Конференция «Наука для жизни» в секции «Многообразие науки» – призёр

Мнение автора

«Было очень интересно поработать над проектом, так как это позволило выйти за рамки школьной программы, а также ознакомиться с новыми для нас информацией и оборудованием. Благодаря таким конференциям, как Открытая городская научно-практическая конференция «Инженеры будущего», нам удалось получить незабываемый опыт и впечатления, которые несомненно пригодятся в дальнейшей жизни»