Бифункциональные платформы на основе производных дифенилфосфина для синтеза комплексов золота(I)

Актуальность

Многоцелевые лекарства – предмет интереса многих учёных всего мира. Их синтез – важная задача для современной химии, ведь они эффективны в лечении разных заболеваний, в том числе рака, туберкулёза, ВИЧ, паразитарных, нейродегенеративных и бактериальных болезней. Большое количество статей, посвящённых многоцелевым лекарствам, показывают, насколько актуальны данные исследования для современной науки.

Цель

Создать бифункциональную платформу на основе дифенилфосфина и получить ряд производных золота(I) на её основе.

Задачи

1. Ознакомление с научными публикациями по теме.

2. Синтез соединений.

3. Анализ промежуточных соединений и конечных продуктов синтеза (путём ЯМР, масс-спектрометрии и ТСХ), а также их очистка от побочных продуктов реакций.

4. Определение физико-химических свойств веществ.

5. Лабораторные исследования на эффективность противоопухолевых агентов.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Весы электронные аналитические «Sartorius» с точностью взвешивания до 0,001г (Германия)
• Роторный испаритель (IKA, Германия)
• дезинтегратор (Laboratory Supplies Co, США)
• Спектры ЯМР регистрировали в дейтерохлороформе на спектрометре «Bruker» DPX-300 (Германия) с рабочей частотой 300 Мгц
• Пластинки Kieselgel 60 F254 («Merck», Германия)
• Силикагель Silica gel 60, 0.015-0.040 мм

Реагенты:

• Хлористый метилен
• Хлороформ
• 2-пропанол
• Триэтиламин (Et₃N)
• Этанол (EtOH)
• Тетрагидрофуран (THF)
• Трифторуксусная кислота (TFA)
• Оксалилхлорид

Описание

В ходе работы растворители были очищены и подготовлены по стандартным методикам. Хроматографию в тонком слое осуществляли на пластинках Kieselgel 60 F254 в хлороформе. Колоночную хроматографию проводили с использованием силикагеля Silica gel 60, 0.015-0.040 мм.

Каждая стадия была проведена в лаборатории кафедры ХТБАСМиОХ. Синтез был начат только после ознакомления с литературой по данной теме, выбора желаемого продукта, осуществления подбора оптимальных условий реакций и теоретических расчётов. Все соединения, полученные в работе, были выделены методами колоночной хроматографии, экстракции и перекристаллизации. За ходом реакций следили при помощи метода тонкослойной хроматографии, в качество проявителя использовали нингидрин и йод. Отнесение результатов ЯМР-спектроскопии приведено в приложении на соответствующих изображениях спектров ЯМР.

Первым практическим этапом работы является синтез производных дифенилфосфина, содержащих карбоксильную функциональную группу. Автором были использованы галогенкислоты: хлоруксуснуя и бромундекановая. Чтобы избежать побочных продуктов реакции, следовало произвести синтез эфиров этих кислот. Кислоты растворяли в этаноле с добавлением оксалилхлорида, реакция шла в течение 4-х часов при постоянном перемешивании. За ходом реакции следили при помощи тонкослойной хроматографии.

Далее полученные соединения были экстрагированы хлористым метиленом, экстракты упарены. Соединения представляли собой бесцветные жидкости с характерным запахом.

Следующая стадия синтеза – присоединение дифенилфосфина и последующее омыление этилового сложного эфира. Реакцию проводили в этаноле с добавлением 2М водного раствора щёлочи через 2 часа после растворения эфира кислоты. Окончание реакции определили по изменению спектра поглощения в УФ. Реакционную смесь экстрагировали метиленом и 2М раствором соляной кислоты. Полученное соединение было очищено методом колоночной хроматографии.

Последней стадией было присоединение хлорида аурата, в качестве золотосодержащего реагента использовали хлорид диметилсульфида золота(I). Реакция проходила в хлористом метилене в течение пяти часов.

Вторым этапом работы было получение аминосодержащих производных. В качестве исходного соединения мы использовали N-boc бромпропиламин. Реагент был растворен в THF и затем по каплям был добавлен 0,5М раствор дифенилфосфина калия в ТHF. Реакция проходила в течение 3-х часов до полного исчезновения красной окраски. Целевое соединение 3c было отфильтровано от осадка и затем перекристаллизовано из гексана. На основе данного производного также был получен 4c-комплекс золота(I) по методике, представленной выше.

На третьем этапе (по идентичной методике получения аминосодержащего компонента) был получен алкинил 3c, содержащий реагент, а также его комплекс золота 4d.

Результаты работы/выводы

В результате работы был проведён синтез нескольких соединений на основе данной платформы, полученные вещества были очищены при помощи перекристаллизации, экстракции и хроматографии, а также были проведены анализы соединений с помощью ЯМР-, масс-спектроскопии и ТСХ.

Перспективы использования результатов работы

В перспективе – присоединить хромофор по полученным функциональным группам, синтезировать азид-содержащие аминокислоты и провести исследование на цитотоксичность противоопухолевого агента.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

РТУ МИРЭА