Оптимизация процессов синтеза комплекса гадопентетовой кислоты, используемого в качестве контрастного диагностического препарата для магнитно-резонансной томографии

Актуальность

В современном мире проблема диагностирования различных заболеваний, в особенности раковых, является актуальной. Одним из главных и ведущих методов диагностики всевозможных заболеваний является метод магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для усовершенствования этой технологии требуется разработка новых соединений и комплексов металлов, которые улучшат визуализацию в МРТ. Одним из таких контрастов является «Магневист» – гадопентетовая кислота, или металлокомплекс хелатора Gd-DTPA.

Цель

Оптимизировать методику синтеза гадопентетовой кислоты (Gd-DTPA), опубликованную в научной литературе, на основании экспериментальных данных, полученных в результате синтеза металлокомплекса Gd-DTPA.

Задачи

1. Изучить основные методы синтеза, выделения и исследования физико-химических свойств комплекса Gd-DTPA, выбрать наиболее оптимальные.

2. Синтезировать комплекс Gd-DTPA.

3. Выделить полученный комплекс хроматографическим методом.

4. Идентифицировать полученный комплекс методами масс-спектрометрии и спектрометрии ядерно-магнитного резонанса.

5. Обосновать целесообразность выбранных методов синтеза, выделения и идентификации комплекса с учётом недостатков в уже опубликованных методиках.

6. Коррекция методики синтеза комплекса Gd-DTPA с учётом полученных экспериментальных результатов.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Установка для нагрева и упаривания веществ
• Набор оборудования для синтеза комплекса и его выделения методом ТСХ
• Спектрофотометр Ultrospec 2100 pro
• ЯМР-спектрометр Bruker Avance 300
• Масс-спектрометр Bruker Ultraflex
• Аналитические весы Ohaus Pioneer
• pH-метр Ohaus st2100-b

Описание

Экспериментальная часть работы выполнена непосредственно автором на кафедре тонких химических технологий имени М. В. Ломоносова РТУ МИРЭА в 3 этапа.

1 этап. Синтез, выделение и идентификация Gd-DTPA по методике, опубликованной в литературных источниках.

Результаты проведённой спектрофотометрии показали, что характерных пиков Gd3+ на 273 волне не наблюдается. На приборе сильные шумы. Синтез комплекса по методике, взятой из иностранных источников, не осуществился.

2 этап. Синтез и выделение Gd-DTPA по оптимизированной методике.

Автором было принято решение оставить в качестве растворителя этанол, но изменить температуру для ускорения процесса. В результате проведённого синтеза по условиям, подобранным экспериментально, соединение проводилось в течение 2 часов вместо 5 (по существующей методике) при температуре 70 ºС. При проведении тонкослойной хроматографии из отмеченных веществ на пластинке поднялась только отметка с кристаллогидратом хлорида гадолиния под действием капиллярных сил. Комплекс Gd-DTPA не поднялся, следовательно, DTPA полностью захватил металл.

3 этап. Идентификация и анализ металлокомплекса Gd-DTPA.

Идентификация и анализ полученного вещества проводились автором работы с использованием методов спектрофотометрии, масс-спектрометрии и ядерно-магнитной спектроскопии.

Результаты работы/выводы

Результаты работы

1. Оптимизирован метод синтеза комплекса Gd-DTPA:

• замена метанола на безопасный растворитель 4 класса опасности этиловый спирт;
• повышение температуры синтеза с 20 °С до 70 °С, что приводит к сокращению времени синтеза с 5 часов до 2 часов;
• учтена зависимость растворения веществ в этаноле от уровня pH, рекомендованное значение pH ~ 6;

2. Синтезирован комплекс хелатора Gd-DTPA;

3. Проведена идентификация полученного комплекса, который соответствует существующему контрастному агенту «Магневист»;

4. Обоснована возможность применения оптимизированной методики синтеза комплекса Gd-DTPA в качестве альтернативной к уже опубликованным в литературных источниках.

Выводы

• комплекс Gd-DTPA является перспективным визуализирующим агентом для МРТ-обследования, так как он стабилен, малотоксичен и, по статистике, полностью выводится из организма;
• изучение свойств металлокомплексов в качестве контрастных веществ и оптимизация методов их синтеза имеют большие перспективы в медицинской химии;
• оптимизированная методика синтеза комплекса Gd-DTPA может быть рекомендована в качестве альтернативы к уже опубликованным в литературных источниках.

Перспективы использования результатов работы

Синтез аналогов комплекса Gd-DTPA в качестве потенциальных визуализирующих и контрастных веществ для проведения качественной МРТ в количестве, достаточном для проведения клинических испытаний.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

РТУ МИРЭА

Награды/достижения

Открытая городская научно-практическая конференция «Старт в медицину» – призёр.