Возможности химиотерапии: синтез цитостатических соединений платины

Актуальность

Важной задачей современной химии является синтез веществ, обладающих биологической активностью, в том числе противоопухолевой, что связано с растущим числом заболевших и высокой смертностью от раковых новообразований. Исследователи работают над созданием новых, более эффективных и высокоспецифичных противораковых агентов. Основной проблемой в данной сфере является высокая токсичность противоопухолевых препаратов и поражение ими не только раковых, но и здоровых клеток организма. Также серьёзными проблемами химиотерапии являются появление устойчивости раковых клеток к некоторым препаратам после продолжительного лечения и малая растворимость многих противоопухолевых соединений.

Одним из классов противоопухолевых веществ являются комплексы, содержащие платину. После проникновения в клетку они прочно связываются с азотистыми основаниями в молекулах ДНК и предотвращают возможность дальнейшей репликации, и, таким образом, клетка теряет способность к делению, что приводит к апоптозу.

Цель

Синтез соединения платины (IV), содержащего в своём составе цитопротекторную антиоксидантную структуру.

Задачи

1. Разработать метод синтеза нового аналога оксалиплатина – комплекса платины (IV), содержащего антиоксидантный фрагмент.

2. Подтвердить строение полученного соединения современными физико-химическими методами.

Оснащение и оборудование, использованное в работе

• ЯМР-спектрометр JNM-4h100

Описание

Экспериментальная часть работы выполнялась на кафедре общей химии Российского университета дружбы народов.

Для снятия ЯМР-спектров использовался ЯМР-спектрометр JNM-4h100.

Клинические испытания проведены на факультете фундаментальной медицины МГУ (данные предоставлены автору работы).

Получение комплекса платины (IV) с цитопротекторной антиоксидантной группой состояло из следующих этапов.

1. Дихлорид-транс-R,R-циклогексан-1,2-диамин платина(II)

1.000 г (2.41 ммоль) K₂[PtCl₄] растворили в 45 мл дистиллированной воды, к раствору добавили 0.275г (2.41 ммоль) транс-R,R-циклогексана-1,2-диамина (2%-й избыток) в 6 мл дистиллированной воды и оставили перемешиваться в колбе, закрытой от света, в течение 2 ч. Затем реакционную смесь поместили в холодильник на 1 час. Полученный жёлтый осадок отфильтровали от жёлто-оранжевого раствора, несколько раз промыли дистиллированной водой (6 мл) и высушили над P₂O₅. Выход 0.484г (52.07%, Tразл. >300˚C).

2. Транс-R,R-циклогексан-1,2-диаминоксалат платина(II)

1.000 г (2.63 ммоль) дихлорид-R,R-циклогексан-1,2-диамина платины суспендировали в 60 мл дистиллированной воды, к раствору добавили 0.775г (2.50 ммоль) Ag₂SO₄ (5%-й недостаток) и оставили перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор оставили для формирования осадка, затем его отфильтровали на воронке со стеклянным фильтром под вакуумом. К фильтрату добавили 0.442 г (2.40 ммоль) K₂C₂O₄·H₂O. Реакционную смесь оставили перемешиваться при комнатной температуре на сутки. Выпавший белый осадок отделили фильтрованием под вакуумом и промыли холодной дистиллированной водой, а затем высушили над P₂O₅. Выход 0.764 г (80.18%).

3.     Транс-R,R-циклогексан-1,2-диамингидроксоацетатоксалат платина(IV)

0.210 г (0.53 ммоль) транс-R,R-циклогексан-1,2-диаминоксалат платины(II) суспендировали в 3.66 мл уксусной кислоты, к раствору добавили 94.3 мкл 35% H₂O₂, оставили реакционную смесь перемешиваться на 30 минут. Затем добавили следующие 94.3 мкл 35% H₂O₂. Спустя 1 час следующая порция H₂O₂ (188.6 мкл, 35%) была добавлена к реакционной смеси. Раствор оставили перемешиваться на ночь. Затем растворители удалили при пониженном давлении, затем образовавшийся продукт был суспендирован в минимальном количестве этилацетата. К полученной смеси по каплям добавляли метанол до образования прозрачного раствора. Осадок отделён центрифугированием, и чистый продукт реакции получен при упаривании растворителей и высушивании над Р₂О₅. Выход 0.132г (53.5%).

4. Транс-R,R-циклогексан-1,2-диамин(3,5-дитретбутил-4-гидроксобензоат) ацетатоксалат платина(IV)

К раствору транс-R,R-циклогексан-1,2-диамингидроксоацетатоксалат платина(IV) (0.4 г., 0.7 ммоль) в 20 мл ацетона добавили раствор 3,5 дитретбутил-4-гидроксобензоил хлорида (0.63г., 2 ммоль) 10 мл. Затем пиридин (0.27 мл) добавили одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Белый осадок выпал по прохождении реакции и отделён фильтрованием, промыт ацетоном 2х5 мл и водой 3х2 мл и высушен над Р₂О₅. Выход 0.225 мг (41%).

Результаты

1. Разработан метод синтеза нового аналога оксалиплатина – комплекса платины(IV), содержащего антиоксидантный фрагмент (2,6-дитретбутилфенольным фрагментом).

По данным Факультета фундаментальной медицины МГУ (автору были предоставлены данные), в экспериментах на цитотоксичность синтезированное соединение показывает активность, близкую к токсичности клинически используемого цисплатина (IC50 25.6 мкМ на НСТ116 клеточная линия рака человека).

2. Строение и чистота промежуточных соединений и конечного продукта подтверждены методом ЯМР-спектроскопии на ядрах ¹H.

Перспективы использования результатов работы

Результаты могут быть использованы для создания новых противоопухолевых препаратов.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Российский университет дружбы народов, Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Награды/достижения

Московский городской конкурс «Новые Вершины» – победитель.

Мнение автора

«Выполнение работы позволило окунуться в «глубокую» науку, понять сложность строения и свойств различных органических и неорганических веществ»