Синтез замещенной пиразолкарбоновой кислоты

Актуальность

Радионуклиды широко применяют как в медицинской диагностике, так и для терапии (в основном, онкологических заболеваний), причем очень незначительное число радионуклидов применяется в простой химической форме. Разработка молекулярно-биологических основ новых диагностических радиофармпрепаратов (РФП) является актуальной комплексной междисциплинарной задачей современной биологии, химии, физики и медицины. Ключевой проблемой использования РФП для целей позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) является сложность их химического введения в препарат. Необходима разработка легко модифицируемых лигандных систем, обладающих высоким сродством к иону металла и широкими возможностями для модификации и конъюгирования с биологическими векторами.

Перспективны исследования использования в качестве лигандов хелатирующих систем на основе пиразолкарбоновых кислот. Данный вид лигандов обладает доказанным высоким сродством к катиону лантаноидов, что позволяет синтезировать целевые комплексы с высоким выходом за короткое время.

Цель

Синтез неизвестного ранее производного пиразола, изучение его строения с помощью спектроскопических методов анализа, а также описание физических свойств.

Задачи

1. Синтез этилового эфира 2,4-диoксо-4-фенилбутановой кислоты (2).
2. Синтез изомерных этиловых эфиров 1,5-дифенил-lН-пиразол-3-карбоновой (3а) и 1,3-дифенил-1H-пиpaзол-5-карбоновой кислот (3b) путем циклизации этил-2,4-диоксо-4-фенилбутиpата (2) с фенилгидразином.
3. Разделение изомеров (3а) и (3b) с помощью колоночной хроматографии.
4. Синтез 1,5-дифенил-1Н-пиразол-3-карбоновой (4) путем гидролиза соединения (3а).

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• ЯМР-спектрометр «Bruker AVANCE 400»
• Масс-спектрометр «Bruker micrOTOF II»
• Прибор для определения температуры плавления «Stuart SMP20»
• Пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) «Merck TLC Silica gel 60G F₂₅₄»

Описание

Автор провел синтез 1,5-дифенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (4) по следующей схеме.

Этил 2,4-диоксо-4-фенилбутиpат (2) был получен с помощью сложноэфирной конденсации эквимолярных количеств ацетофенoна (1) и диэтилоксалата в абсолютном этаноле в присутствии этилата натрия в качестве сильного основания согласно методике с выходом 67 %. Контроль чистоты продукта производился методом ТСХ, а его строение было подтверждено спектроскопией протонного магнитного резонанса (¹H ЯМР) . Кипячение 2,4-дикетоэфира (2) с эквимолярным количеством фенилгидразина в этаноле приводит к образованию смеси двух изомеров: этил 1,5-дифенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3а) и этил 2,5-дифенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3b) в соотношении 8,7 : 1 и общим выходом, близким к количественному (97 %). Несмотря на схожесть структур, данные изомеры хорошо поддаются разделению с помощью колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении 7 : 1 благодаря достаточно большой разнице значений R-фактора (R_f): R_f (3a) = 0,3; R_f (3b) = 0,4. Структура кристаллов была определена с помощью метода рентгеноструктурного анализа (РСА), который подтвердил структуру изомеров и их строение.

Третий этап работы заключался в получении 1,5-дифенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (4). Для этого авторы использовали реакцию щелочного гидролиза предшествующего сложного эфира (3а). Кислота (4) была выделена в виде бесцветного твердого вещества с выходом 84 %. Соединение было охарактеризовано с помощью ¹Н, ¹³С ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, а также была измерена температура плавления капиллярным методом.

Результаты работы/выводы

В процессе получения целевого соединения были выполнены следующие задачи.

1. Получен 2,4-дикетоэфир (2).

2. Получены изомерные 1Н-пиразол-3(5)-карбоксилаты (3а) и (3b).

3. Изомерные продукты (3a) и (3b) успешно разделены.

4. Получена и охарактеризована 1Н-пиразол-3-карбоновая кислота (4).

Перспективы использования результатов работы

Соединение (4) может быть использовано в качестве исходного вещества для синтеза лиганда, способного связывать радиоактивные изотопы редкоземельных элементов.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет, кафедра органической химии, лаборатория супрамолекулярной химии и нанотехнологии органических материалов