Новая реакция присоединения эфиров азодикарбоксилатов к 8-гидроксихинолину – метод получения производных хинолинов с потенциальной анти-ВИЧ активностью

Актуальность

Проект направлен на разработку методов получения и на изучение механизмов действия новых, ранее не синтезированных производных гидроксихинолина – ключевого компонента многих антибиотиков и антивирусных агентов. В качестве перспективной мишени мы выбрали регуляторный вирусный белок Rev и интегразу. Производные 8-гидроксихинолина потенциально могут препятствовать образованию комплекса Rev–мРНК. На клинических испытаниях находится пока лишь один из этих ингибиторов (ABX464, Франция).

Цель работы: функционализация 7-го положения 8-гидроксихинолина для дальнейшего синтеза потенциальных противовирусных и противобактериальных соединений.

Содержание работы

Основной задачей работы было изучение новой реакции катализируемого присоединения эфиров азодикарбоксилатов к 8-гидроксихинолину или фенолу (как его упрощённому аналогу).

Цель: получение совершенно нового класса соединений для нужд медицинской химии – производных 7-гидразино-8-гидроксихинолинов. По своей структуре они напоминают 7-аминометил-8-гидроксихинолины, среди которых найдены ингибиторы фермента интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), потенциальные препараты против болезни Альцгеймера, а также «перехватчики» активных форм кислорода в реакциях клеточного окислительного стресса. Текущая работа касается химической части: разработки удобного синтеза таких производных и изучения механизма СН-функционализации 8-гидроксихинолина. Эта реакция позволяет ввести различные функциональные группы в молекулы вместо обычной связи C–H.

Одними из возможных реагентов для CH-функционализации являются эфиры азодикарбоксилатов. Благодаря удобству применения в реакции Мицунобу, они есть в наличии во многих лабораториях органического синтеза, но их применение не сводится только к роли активаторов нуклеофильного замещения. В работе мы попытались изучить химию эфиров азодикарбоксилатов в роли электрофила в каталитической реакции замещения у 8-гидроксихинолина.

При использовании гидрида натрия или карбоната цезия в роли катализаторов реакции идут в течение нескольких часов и только в ортоположении. Подбором катализатора нам удалось добиться количественного превращения исходного 8-гидроксихинолина в монозамещённый продукт. 8-Гидроксихинолин, как цвиттер-ион, затрудняет компактное выделение продуктов на колоночной хроматографии, поэтому мы подбирали оптимальную элюирующую систему. Целевые гидразоны были получены one-pot методом, то есть без выделения промежуточного продукта – 7гидразино-8-гидроксихинолина.

Практическая значимость обнаруженного метода дополнительно раскрывается в том, что фенилгидразин является важным промежуточным соединением в синтезе индола по Фишеру, применяется в производстве многих красителей, лекарств и проявителей. Наш метод упрощает получение этих соединений и вносит дополнительную OH-группу в кольцо. 

1. Исследована новая реакция присоединения эфиров азодикарбоксилатов к 8-гидроксихинолину, обладающая следующими преимуществами:

- количественный выход единственного продукта сочетания;

- NaH как недорогой и не загрязняющий окружающую среду катализатор;

- мягкие условия – комнатная температура и ТГФ или диоксан в роли растворителей.

2. Предложен и подтверждён механизм C-H функционализации, охарактеризованы полученные продукты комплексом физико-химических методов.

3. Осуществлено несколько различных подходов для преодоления некомпактности 8-гидроксихинолиновых производных при хроматографии