Разработка синтетических подходов к разделению диспироиндолинонов на стереоизомеры

​Актуальность

Онкологические заболевания являются одной из самых частых причин смертности в мире. В связи с этим одними из важных задач современной органической химии являются разработка и создание биологически активных противоопухолевых препаратов.

Наиболее перспективными методами лечения подобных заболеваний являются подходы, воздействующие на функцию белка p53. Этот белок непосредственно принимает участие в механизмах клеточной гибели (апоптоза) и в настоящее время активно изучается. Например, потенциальной частью механизма апоптоза является взаимодействие белков p53 и MDM2. Поэтому одной из задач этого исследования является поиск ингибитора взаимодействия этих белков, что позволит увеличить количество p53 в раковой клетке и нормализовать её деление. Препараты, содержащие спирофрагмент, показали высокую противоопухолевую активность, но существенными их недостатками являются большое число стадий синтеза и низкий выход продукта. Поэтому актуальной задачей является улучшение методики синтеза подобных соединений.

Цель

Оптимизация методов разделения диспироиндолинонов на стереоизомеры

Задачи

1. Поиск ингибиторов взаимодействия p53-MDM2

2. Синтез 5-арилидензамещённых 2-тиогидантоинов и диспироиндолинонов с дополнительным хиральным центром

3. Подбор оптимальных условий для разделения продукта на стереоизомеры

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Роторный испаритель
• Хроматографическая колонка с силикагелем
• ЯМР-спектрометр
• ИК-спектрометр
• Масс-спектрометр

   

Описание

Синтез целевого соединения состоит из 3-х стадий: синтез замещённой тиомочевины, синтез тиогидантоина и синтез самого диспироиндолинона. Исходным соединением был выбран 1-фенилэтиламин в виде рацемата. Фенилэтиламин вступает в реакцию с этиловым эфиром изотиоцианоуксусной кислоты (ИТЦ) в растворе диэтилового эфира в качестве растворителя с образованием замещённой тиомочевины. Для получения тиогидантоина тиомочевину вводили в реакцию с бензальдегидом в щелочной среде. Для синтеза конечного соединения на следующей стадии синтеза использовались изатин, тиогидантоин и саркозин (N-метиламиноуксусная кислота). Был синтезирован диспироиндолинон, содержащий в своей структуре 1-фенилэтильный заместитель. Была оптимизирована методика выделения диастереомерной пары диспироиндолинона методом перекристаллизации из спирта. Диастереомерный избыток составляет 97%, что говорит об эффективности методики разделения диспироиндолинонов на пару стереоизомеров. Все полученные в настоящей работе соединения были выделены в индивидуальном виде, их структура была доказана при помощи данных ИК-спектроскопии, ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Результаты работы/выводы

1. Проведён анализ исследований по синтезу диспироиндолинонов и методам синтеза тиогидантоинов

2. На примере 1-фенилэтиламина показана эффективность методики разделения на энантиомеры через диастереомерные производные

3. Синтезировано новое диспиропроизводное 2-тиогидантоина, содержащего в своей структуре 1-фенилэтильный заместитель.

4. Оптимизирована методика выделения диастереомерной пары диспироиндолинона методом перекристаллизации из спирта

5. Все соединения были охарактеризованы полным набором физико-химических методов исследования (ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, ИК-спектроскопия)

Перспективы использования результатов работы

Создание эффективного способа разделения биологически активных молекул на энантиомеры для увеличения биологической активности препарата без использования ВЭЖХ с хиральной фазой впоследствии может быть применено в разработке противоопухолевых препаратов.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова