Получение и исследование на биоактивность ацилгидразинов нитрофуранового ряда

Актуальность

Актуальность исследования заключается в растущей проблеме нерациональной антибиотикотерапии и постоянно растущей потребности совершенствовать существующие и создавать новые противомикробные препараты. Это связано с серьёзным увеличением числа резистентных штаммов возбудителей заболеваний: появление «госпитальных штаммов» золотистого стафилококка, невосприимчивых к большому числу препаратов, развитие штаммов шигеллы, устойчивых ко всем средствам из группы сульфаниламидов.

Цель

Получить более эффективное противомикробное химиотерапевтическое средство.

Задачи

1. Выбрать группу препаратов и создать на их основе структуры новых соединений.

2. Подтвердить чистоту продуктов спектроскопически.

3. Осуществить восстановление ацилгидразонов, разработать подход к их синтезу.

4. Провести испытания синтезированных веществ на биологическую активность методом серийных разбавлений.

5. Определить минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) полученных препаратов.

Оснащение и оборудование, использованное при создании работы

• Лабораторная посуда
• Термометры
• Колба Бунзена
• Воронка Бюхнера
• Фильтр Шотта
• Чашка Петри
• Колбонагреватель
• Водоструйный насос
• Н ЯМР-спектрометр
• УФ-излучатель роторный испаритель
• Датчики для измерения оптической плотности
• Датчики для измерения температуры
• Датчики для измерения pH

Описание

Первый этап работы.

Авторы в условиях школьной лаборатории впервые синтезировали четыре изостеры известного противомикробного препарата «Нифуроксазид»: тиофеновый, бензоидный, диметиламиновый, метокси-аналог. Изучение литературных данных и методик восстановления этих соединений позволили затем успешно получить пятый аналог, восстановленное производное исходного нифуроксазида – ацилгидразин.

После завершения каждого синтеза реакционная смесь направлялась на ¹Н-ЯМР анализ. Опираясь на полученный спектр, авторы подтвердили наличие в реакционной смеси целевого продукта (для каждого из 5 синтезов отдельно), установили чистоту полученного аналога, выход реакции.

Синтез Ацилгидразина (восстановленного производного) вызвал наибольшие трудности, поскольку доступная методика привела к недостаточно высокому выходу реакции. Авторы разработали альтернативную методику синтеза, состоящую из трёх последовательных стадий. Это позволило существенно повысить чистоту целевого продукта.

Второй этап работы.

Авторы работы вырастили в питательной среде бактерии штамма E. Coli M-17 и провели исследование биологической активности синтезированных веществ. При этом был использован метод серийных разведений. При обработке полученных данных авторы установили, что два из пяти синтезированных аналогов «Нифуроксазида» проявляют бóльшую биологическую активность. Таким образом, было получено 2 вещества, проявляющих более сильные антибиотические свойства.

Результаты работы/выводы

В ходе работы над проектом были синтезированы 5 изостеров известного противомикробного препарата «Нифуроксазид», чистота полученных продуктов подтверждена спектроскопически.

Проведено восстановление исходного препарата, найден путь решения проблем, связанных с получением целевого продукта. Разработаны уникальная методика восстановления труднорастворимых во многих растворителях продуктов конденсации гидразидов карбоновых кислот и замещённых фурфуролов, а также синтез обходным путём, включающим восстановление, галогенирование и аминирование 5-нитрофурфурола.

Проведено исследование пяти синтезированных веществ на биологическую активность.

Для каждого препарата определена MIC. По полученным значениям наибольшей противомикробной активностью обладают тиофеновый и ацилгидразиновый аналоги. Они более активны, чем исходный препарат – «Нифуроксазид».

Перспективы использования результатов работы

В перспективах – провести расширенные исследования биоактивности и клинические испытания с возможным применением синтезированных аналогов в качестве самостоятельных противомикробных препаратов. Они имеют меньшую MIC, чем исходный препарат, следовательно, для подавления патогенной микрофлоры необходимы меньшие количества действующего вещества. Это позволит снизить стоимость производства лекарственного средства. Благодаря этому препарат может стать более доступным для потребителя.

Сотрудничество с вузом/учреждением при создании работы

Исследовательский Институт Химического Разнообразия

Награды/достижения

Открытая городская научно-практическая конференция «Наука для жизни» – призёр.

Мнение автора

«Мы считаем, что результаты проведённых нами исследований могут быть использованы в качестве объекта дальнейшей научной деятельности, поскольку были получены пять новых, ранее не исследованных, соединений, два из которых потенциально являются более эффективными антибактериальными препаратами.

В ходе работы над проектом мы приобрели теоретические знания в области аналитической химии и органического синтеза, прикладные навыки работы со специфическим лабораторным оборудованием и реактивами.

Проекты предпрофессионального образования предоставляют широкие возможности для развития и приобретения навыков, выходящих далеко за пределы школьной программы.

Научно-практическая конференция «Инженеры будущего» предоставляет школьникам ресурс для обмена опытом. Эта конференция стала для нас платформой для получения ценного опыта научно-исследовательской деятельности»