Стратегия создания псевдотриглицеридных пролекарств в синтезе антиретровирусных соединений

Актуальность

Лечение ВИЧ является одной из важнейших проблем современной фармакологии.  В настоящее время успешно применяется высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), которая способна подавлять вирус до неопределяемого уровня. Но данная терапия имеет ряд недостатков: высокая токсичность, слабый трансмембранный транспорт, низкая биодоступность, формирование резистентных вирусных штаммов. Появление устойчивых штаммов вируса ВИЧ и различных побочных эффектов от ВААРТ приводит к необходимости разработки новых антиВИЧ-препаратов, которые смогут преодолеть эти проблемы.

Цель

Синтезировать и исследовать свойства конъюгатов антиВИЧ-нуклеотидов на основе псевдотриглицеридного подхода; синтезировать конъюгат антиВИЧ-нуклеотида азидотимидина (AZT) и смешанный сукцинат 1,3-дипальмитоилглицерина и 1,6-гександиола посредством фосфодиэфирного связывания структурных фрагментов.

Задачи

1. Изучение научной литературы по теме исследования.

2. Синтезировать ключевой фосфорсодержащий интермедиат для дальнейшего получения конъюгата AZT с использованием Н-фосфонатного метода.

3. Провести конъюгирование AZT с липофильным вектором с получением фосфодиэфирных производных.

4. Проанализировать структуры полученных соединений при помощи ЯМР-спектроскопии.

Оснащение и оборудование, использованное в работе

• ЯМР-спектрометр Bruker DPX-300

• Колонка хроматографическая

• Пластины хроматографические Sorbfil

• Химическая посуда

• Магнитная мешалка

• Весы электронные аналитические «Sartorius»

• Роторный испаритель

Описание

Вначале автор изучил научную литературу о вирусе ВИЧ и методах его лечения; познакомился с различными подходами для модификации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ).

В работе исследовалась и применялась стратегия создания псевдотриглицеридных пролекарств в синтезе антиретровирусных соединений для синтеза конъюгата анти-ВИЧ-нуклеотида (AZT). Автор использовал пролекарственный, липидный и псевдотриглицеридный подходы. Данная стратегия позволила улучшить биотранспортные характеристики лекарственных средств за счёт придания им гидрофобных свойств, дала возможность нацеливания на лимфатическую систему, обеспечила направленное воздействие препаратов на вирусы.
Для синтеза целевого соединения автором предложена двухстадийная схема. Первая стадия представляла собой фосфорилирование соединения 1 трихлоридом фосфора в присутствии имидазола с последующим гидролизом промежуточного продукта, и приводила к образованию Н-фосфоната 2.

Синтез Н-фосфоната 2

На второй стадии проводилась конденсация полученного Н-фосфоната 2 с AZT (3) в присутствии пивалоилхлорида в пиридине с последующем окислением раствором иода в пиридине.

Синтез конъюгата AZT 4

Результаты

1. При помощи Н-фосфонатного метода был синтезирован ключевой фосфорсодержащий интермедиат, с помощью которого в дальнейшем был получен конъюгат AZT.
2. Целевое фосфодиэфирное производное было синтезировано при конъюгировании AZT с липофильным вектором.

3. Структуры полученных соединений были подтверждены данными ЯМР-спектроскопии как на ядрах водорода ¹Н (рисунок 1), так и на ядрах фосфора ³¹Р (рисунок 2).

Рисунок 1. Спектр ¹Н-ЯМР целевого соединения 4

Рисунок 2. Спектр ¹Н-ЯМР целевого соединения 4

Выводы

В ходе работы было разработано соединение, которое сможет преодолеть существующие недостатки лекарств, которые применяются для лечения ВИЧ сегодня.

Перспективы использования результатов работы
В дальнейшем необходимо проверить полученные соединения на антиВИЧ-активность и уровень токсичности для клеток. От этого будет зависеть, можно ли внедрять полученный конъюгат в лечение.

Сотрудничество с вузом при создании работы

РТУ МИРЭА, детский технопарк «Альтаир»

Мнение автора
«Работать над данным проектом было очень интересно и познавательно. Благодаря этому я смогла получить бесценный опыт в мире исследований и новые знания»