Проекты

Синтез энантиомерно чистых производных 5-фенилтриптамина, потенциальных противоопухолевых препаратов

Работа призёров открытой городской научно-практической конференции «Курчатовский проект - от знаний к практике, от практики к результату» в секции «Поиск» среди работ учащихся 10-11 классов

Направление работы: Органическая химия
Авторы работы: ГБОУ Школа имени Маршала В.И. Чуйкова
Предметы: Химия
Классы: 11 класс
Мероприятия: Открытая городская научно-практическая конференция «Курчатовский проект − от знаний к практике, от практики к результату» 17 апреля 2019 года

Актуальность работы

Триптамин — моноаминный алкалоид, химически схожий с аминокислотой триптофаном. Производные триптамина широко используются как лекарства против мигрени, ожирения, аллергических реакций и различных опухолей. В использовании аминов в медицине существует проблема, связанная с их быстрой деградацией, вызываемой такими ферментами как моноаминоксидаза. Одним из способов решения этой проблемы является синтез более замещенных триптаминов.

Цель

Синтез энантиомерно чистых производных триптамина для дальнейших испытаний их противоопухолевой активности in vitro и in vivo.

Описание работы

Для синтеза триптаминов авторами была выбрана перегруппировка Грандберга. Как исходные вещества в этой реакции необходимы [1,1’-бифенил]-4-илгидразина гидрохлорид и энантиомерно чистые 1-(2-фенилциклопропил) этаноны. Из-за высокой стоимости [1,1’-бифенил]-4-илгидразина гидрохлорида, а, следовательно, невозможности его покупки, нами был предложен и осуществлен синтез упомянутого арилгидразина из коммерчески доступного 1,1’-бифенила. Оптически чистые кетоны получали из соответствующих энантиомеров транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты. Реакцией (1R,2R) - энантиомера кетона с гидрохлоридом [1,1’-бифенил]-4-илгиразина был получен (S)-триптамин. Аналогичным образом из (1R,2R)-энантиомера кетона был получен (R)-триптамин. Для проведения бензилирования триптамина селективно по азоту индольного кольца, авторы защитили аминогруппу триптамина Boc-группой посредством реакции каждого энантиомера триптамина с Boc-ангидридом в присутствии триэтиламина как основания. Далее каждый энантиомер защищенного триптамина был депротонирован гидридом натрия и обработан бензилбромидом. В результате нами были получены бензилированный по индольному азоту Boc-защищенный (S)-триптамин и (R)-триптамин. Была обнаружена проблема низкой растворимости полученных нами гидрохлоридов триптаминов в воде. В связи с этим были предложены и осуществлены два подхода к её решению.

Также были проведены предварительные испытания биологической активности двух энантиомеров небензилированного триптамина в сравнении с цисплатином.

Результаты

1. Осуществлен синтез нескольких оптически чистых производных 5- фенилтриптамина, ранее известных только в рацемической форме. Структуры всех соединений подтверждены методом 1H ЯМР, энантиомерный избыток определён с помощью хиральной хроматографии.

2. Проведены предварительные испытания биологической активности полученных соединений против клеточной линии HeLa.

3. Проведен ряд модификаций производных триптамина, направленных на увеличение растворимости. В результате модификации также получен ряд ранее не описанных в литературе соединений.

4. Успешно по описанной в литературе методике осуществлено разделение энантиомеров транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты.

5. Предложен и осуществлен синтез гидрохлорида [1,1’ -бифенил]-4-илгидразина из коммерчески доступных реагентов, одна из стадий которого в литературе не описана.

Оснащение и оборудование, использованное в работе

  • ЯМР-спектрометры «Brüker AC-200» (200.13 МГц), «Bruker AC-300» (300.13 МГц) и Varian Inova 400 (400,00 МГц)
  • Пластины для ТСХ «Merck»
  • Колонка для препаративной хроматографии на силикагеле марки 60 «Merck»
  • Химическая посуда и оборудование для органического синтеза

Награды/достижения

Диплом 1 степени — Всероссийская научно-практическая конференция-конкурс "Авангард".

Диплом 2 степени — Всероссийский конкурс "Юниор".

Сотрудничество с вузом при создании работы

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Перспективы развития результатов работы

Определение спектра противораковой активности полученных соединений.